Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质成环，促进癌症转型

乳癌的发展与靶向酵素内在无序区亦然内（IDR）的基因碱基所致密切系统性。各种酵素（除此以外基因暗示q、线粒基底调节剂和RNA相合结合蛋白质）之前的IDR通过液-毛细管受控（LLPS）转变成孕育器皿，影响从线粒体器转变成和刺激耐受到基因碱基基因暗示的无数生器皿步骤。

便是的液-毛细管受控（LLPS）是指揉合两个不系统性基因碱基基因型的步骤。该步骤发生在线粒体核内，并能够转变成具有各种器皿理特病态的亦然，这些亦然可以促进乳癌，例如急病态乳腺癌的发生发展。在急病态乳腺癌之前，线粒体器蛋白质（NUP98或NUP214）的反复染色基底交叉造成了一种所致揉合基底，它却是原有线粒体器蛋白质 IDR——组氨酸和甘氨酸肽键（FG）的并联分散减法碱基。然而，IDR如何随之而来基因碱基错误调控和发生尚能不明了。

2021年6年末23日，东东卡罗莱纳该大学惠顿所学院 Gang Greg Wang 设计团队等 Nature 发表了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的科学研究科学论文。

该科学研究事实证明分层是乳癌转变成的驱动因素，乳癌通过分层赢取基因型以成立DEHP基因暗示q孕育器皿，这同时提升了它们的基因碱基组靶向病态并在升华步骤之前抑止所致三维线粒基底骨架的转变成。该科学研究是早期将分层与乳癌转变成联系慢慢地的科学研究之一。因为在其他恶病态之前观察到了类似的基因碱基揉合，文章之前阐明的功能也可以解释其他一般来说的乳癌。

NUP98–HOXA9包含两个酵素基序和一个相合结合碱基。为了科学研究NUP98-IDR在乳腺癌发生之前的效用，科学研究设计团队主要使用敲除了相合结合碱基的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们注意到，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于毁损相合-分层孕育基底的化学器皿质）检视适合于。受控的NUP98-IDR（N-IDR）蛋白质在基底外转变成液基底孕育器皿。

为了进一步评估FG减法碱基对孕育器皿转变成的沸点抑制和多价病态的重要病态，科学研究设计团队制备了掺入各有不同数量FG减法碱基的整合N-IDR酵素。他们注意到N-IDR包含38个或36个FG以沸点抑制的形式减法转变成的液滴，那些包含27个或11个FG的却不可进行分层。表明NUP98–HOXA9之前的IDR以价依赖和沸点依赖的形式成立LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源亚基与DNA相合结合，随之而来乳腺癌发生步骤之前的基因碱基失调。每一次，科学研究设计团队通过线粒基底免疫沉淀和高通量PCR来评估IDR激活的分层对NUP98–HOXA9线粒基底靶向病态的影响。

近期， N-IDRWT/A9具有显着提升的基因碱基组份额，而与无行政官员聚类定义的崖值亚类就其。此外，宽而集中的超提升子样崖是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和乳腺癌系统性基因碱基富集。

为了进一步评估IDR抑止的LLPS在梦魇基底线粒基底靶向之前的效用，他们利用了遗传学和医学的方法，事实证明IDR激活的LLPS在提升梦魇基因暗示q靶向病态方面的因果效用，特别是在超提升子样崖处认出的那些。表明IDR提升揉合基底的基因碱基组相合结合并且提升靶基因碱基应答。

为了检验NUP98–HOXA9通过LLPS转变成线粒基底周而复始的能够，科学研究设计团队生成了暗示N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9线粒体的Hi-C图谱，揭示了DNA周而复始和脱氧核糖核酸之间的高度系统性病态。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触频带的影响，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9暗示线粒体之前500个最强烈的N-IDRWT/A9集中于基因座之间的相合互效用计数。近期，N-IDRWT/A9周而复始以基本上与CTCF就其的形式转变成，与分层驱动功能一致。另外，N-IDRWT/A9特异病态周而复始重新相合连提升子和靶基因碱基之间的相合连，支持了揉合基因暗示q的IDR通过分层在超提升子样抗肿瘤和癌基因碱基之间抑止DNA周而复始的观点。

综上所述，该科学研究注意到NUP98–HOXA9之前掺入的LLPS活病态IDR对乳腺癌的发生和DEHP基因碱基暗示流程的应答至关重要。这些效应由IDR的能够激活：1）提升基因暗示q与基因碱基组抗肿瘤的相合结合；2）促进提升子和癌基因碱基转录之间的长距离周而复始。

该科学研究提供了一个DEHP基因型的原理病态证据，该基因型在升华步骤之前促进LLPS驱动的基因暗示q相合结合和3D线粒基底整合。由于含IDR的LLPS活病态大分子与广泛的乳癌有关，该科学研究阐明的功能也可以解释其他一般来说的乳癌。

原始来历：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.